发病机制
发病机制：WD的发病机制有胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷、金属巯蛋白基因异常及调节基因异常等学说，目前以前二种学说获得多数学者赞同。
1.铜代谢合成障碍
多数实验室用64Cu对体内铜代谢研究证明，血清铜蓝蛋白减少是WD体内铜积蓄的主要原因。但铜蓝蛋白为何缺乏，尚未完全阐明。Bichtrrich根据铜蓝蛋白电泳发现，正常成人是由先构成的未分化的铜蓝蛋白D在肝脏内经肽酶将其大部分转化为铜蓝蛋白C，然后由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成铜蓝蛋白，而WD患者仅存在铜蓝蛋白D，而几乎没有C部分，故引致铜蓝蛋白合成障碍。
2.胆道铜排泄障碍
正常成人每日需从食物中吸收铜2～5mg，铜离子进人体内后，大部分先与白蛋白疏松结合为直接反应铜，运送到肝脏，在肝细胞内转与各种球蛋白主要是α2-球蛋白牢固地结合为铜蓝蛋白(间接反应铜)。一般血浆中的总铜量90%～95%以铜蓝蛋白形式存在，仅约5%的铜与白蛋白、氨基酸和多肽疏松结合存在，后者除在各脏器内自由通过细胞膜与血浆铜交换外，大部分由溶酶体摄取经胆管从粪便中排出，少数由尿排出。即正常人从食物中吸收的铜，除体内生理需要外，过剩的铜绝大部分从胆管中胆汁排泄。Frommer率先测定8例WD患者及10例对照组的十二指肠液内含铜量，发现WD组显著低于对照组，提出胆管排铜障碍是造成WD患者体内铜蓄积的重要原因。
铜是人体必需的微量元素，作为辅基参与多种重要生物酶合成。正常成人每日从饮食摄取铜2～5mg，约30%在胃、十二指肠及空肠上端吸收入血，大部分与白蛋白疏松结合进入肝细胞，在肝细胞中铜与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin，CP)，CP有氧化酶活性，呈深蓝色，剩余铜被结合到其他特殊铜蛋白中。正常人每日胆汁排铜量约1200μg。约70%的CP存在于血浆，其余存在于血管外，血液循环中90%～95%的铜结合在CP上。CP有重要生理功能，可作为铜的供体参与细胞色素C及其他铜蛋白合成，具有亚铁氧化酶作用，将亚铁氧化为高铁状态，使氧还原成水。剩余的铜通过胆汁、尿液和汗液排出体外。WD患者铜蓝蛋白合成障碍，90%以上患者血清CP量明显减少，但肝内前铜蓝蛋白(Apo-CP)含量及结构正常，提示生化障碍发生在肝内Apo-CP与铜结合环节，CP合成障碍是本病基本的遗传缺陷。肝内铜代谢紊乱引起血清CP合成障碍，导致血清铜及CP降低，尿铜排泄增多，胆道排铜减少，过量铜在肝脏、脑、肾脏及角膜等组织沉积致病，但约5%的Wilson病人血清CP水平正常难以解释。
近年研究已确定CP基因位于13号染色体(13q14-21)，有多种突变型，表达CP是132kD糖蛋白，由1046个氨基酸残基组成单条多肽链，结合6个三种不同类型铜离子。WD患者铜蓝蛋白前体无异常，基因及表达产物无变化，从遗传基因角度不能解释WD血清CP明显减少。基因突变有明显遗传异质性，突变方式包括转换(A→G)、颠换(C→G)、缺失(CCC→CC)及插入(T→TT)，其中C→G颠换最常见，造成编码氨基酸变化(如组氨酸变成谷氨酸、天门冬氨酸变成丝氨酸)及移码突变，至今发现的突变均涉及ATP酶功能区。WD基因突变引起编码P型ATP酶(也称ATP7B)功能改变，ATP7B主要功能是铜转运，部分或全部功能丧失，不能将多余铜离子从细胞内转运出去，使铜离子在特定器官和组织沉积致病。
WD的分子发病机制存在种族差异，欧美患者ATP7B基因高频突变点是14号外显子，处于ATP7B基因磷酸化区及ATP结合区，两个功能区基因突变使功能消失，导致酶缺乏，转运过程中能量引起铜离子在细胞内滞留。中国WD患者高频突变点8号外显子在整个ATP7B基因中处于跨膜功能区，引起蛋白质一级、二级结构改变，导致细胞膜铜转运停滞而致病。
WD的病理表现为大量的铜沉积于组织。病变特征性地分布于脑组织、肝脏、肾脏及角膜等处。脑病变以壳核最早和明显，其次为苍白球、尾状核及大脑皮质，丘脑底核、红核、黑质、丘脑及齿状核亦可受累。神经元显著减少或完全脱失，轴突变性和星形胶质细胞增生。角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内，可见棕黄色细小铜颗粒沉积，严重者角膜中央区及间质细胞中也可见到。肝脏外表及切面可见大小不等结节或假小叶，颇似坏死后
肝硬化，肝细胞脂肪变性，含铜颗粒。电镜下可见肝细胞内线粒体致密、线粒体嵴消失及粗面内质网断裂等。
临床表现
临床表现：
1.本病通常发生于儿童期或青少年期，以肝脏症状起病者平均约年龄11岁，以神经症状起病者约平均19岁，少数可迟至成年期。绝大多数患者先出现神经症状，少数先出现肝脏症状，也有少数患者首发症状为急性
溶血性贫血、皮下出血、鼻衄、肾功能损害及精神症状等。起病缓慢，少数由于外伤、感染等原因呈急性发病，最终都会出现肝脏及神经损害症状。
2.本病突出的神经系统表现是锥体外系症状
(1)震颤是常见首发症状，自一侧手部开始，先为细小震颤，逐渐变为粗大震颤，随意运动时加重，可呈静止性、意向性或姿势性震颤，往往几种震颤形式合并出现，随病情进展震颤可波及四肢、头部及下颌等；
(2)构音障碍也常见，表现讲话声音低沉、含糊或嘶哑，缓慢或断续，严重时发不出声来，是舌、唇、咽、喉和下颌运动减慢所致；
流涎及
吞咽困难也很常见，是咽喉肌、舌肌及面肌肌强直所致；
(3)
肌张力障碍累及面部及口腔肌肉时出现“面具脸”、苦笑貌、怪异表情或口面部
不自主运动等，累及肢体和躯干出现肢体僵硬、动作迟缓、手指运动缓慢、屈曲姿势及变换姿势困难等，
步态异常表现起步困难、步履僵硬、拖曳而行，严重者类似帕金森病慌张步态，肢体舞蹈样动作、手足徐动等也不少见；
(4)可有较广泛神经系统损害，如小脑损害导致
共济失调及
语言障碍，锥体系损害出现腱反射亢进、病理反射和假性
球麻痹等，下丘脑损害产生
肥胖、持续高热及高血压等；
(5)20岁前起病者常以
肌张力障碍、Parkinson综合征为主，年龄大者常表现震颤、舞蹈样或投掷样动作，症状缓慢发展，可阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者。
3.眼部损害 由于铜在角膜后弹力层沉积，95%～98%的患者可见K-F角膜环(Kayser-Fleischercorneal ring) ， K-F环位于角膜与巩膜交界处，在角膜内表面呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm。绝大多数见于双眼，个别见于单眼，神经系统受累病人均可出现，有时需通过裂隙灯才可检出。以往认为晚期出现向日葵白内障(sunflower cataract)，但Walshe观察15例新诊断的病人，11例(73.3%)有此白内障，少数患者出现晶状体浑浊、暗适应下降及瞳孔对光反应迟钝等。
4.精神症状 见于10%～51%的患者，如以精神障碍为首发或突出症状易误诊为精神病。早期可出现进行性智力减退、思维迟钝、学习成绩退步、记忆力减退、注意力不集中等，可有情感、行为及性格异常，情感失常相当多见，患者常无故哭笑、不安、易激动或骚动，对周围环境缺乏兴趣、表情痴愚和淡漠等。若不及时治疗，晚期可发展成严重
痴呆，出现幻觉等器质性精神病症状。
5.肝脏症状 肝脏是本病首先受累部位，约80%的患者发生肝脏症状，多表现非特异性慢性肝病综合征，如倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛、
肝肿大或缩小、
脾肿大及
脾功能亢进、
黄疸、
腹水、
蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂出血及肝昏迷等。10%～30%的患者发生慢性活动性肝炎，少数表现无症状性肝
脾肿大，或仅转氨酶持续升高无任何肝脏症状。肝脏损害可使体内激素代谢异常，导致内分泌紊乱，青春期延迟，女性月经不调、
闭经或流产史，男性出现乳房发育等。极少数患者以急性肝衰竭起病，可能由于肝细胞内铜向溶酶体转移过快，引起溶酶体损害，导致肝细胞大量坏死。
6.肾脏损害 铜离子在近端肾小管及肾小球沉积，造成肾小管重吸收障碍，出现
肾性糖尿、多种氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸尿、高钙尿及蛋白尿等，少数患者可发生
肾小管性酸中毒，伴发肾衰竭。并可产生骨质疏松、骨及软骨变性等。
7.血液系统损害 极少数患者以急性
溶血性贫血起病，大量铜从坏死肝细胞中释放入血液，多见于青少年，大多数为致命性。部分患者因
脾功能亢进导致全血细胞减少，出现鼻衄、牙龈出血及皮下出血等。
8.大部分患者有皮肤色素沉着，面部及双小腿伸侧明显。可出现眼调节功能减弱、集合能力及暗适应功能下降，发生
心律失常等。
Wilson病临床表现复杂多样，往往造成诊断困难，为便于临床诊断及鉴别诊断，有文献将不同临床表现的WD患者进行归纳，分型如下：
Ⅰ.脑型 是以中枢神经系统症状为核心症状。
(1)广义肝豆状核变性型(Wilson型) 临床特征为：①典型肝豆状核变性型；②发病年龄大多≤14岁；③肌僵直较重，表现为动作笨拙，言语纳吃和不清等，震颤较轻或缺如；④幼年往往有一过性
黄疸史，病程常伴有轻度至中度肝脏损害，晚期多发生高度
黄疸、中高度
腹水和严重肝功能损害。
(2)扭转痉挛型 亦是以肌僵直为主征，但病程发展迅速，于短期内呈现中高度全身扭转痉挛状态，并早期发生四肢挛缩、畸形及语言严重障碍。此型亦可归入肝豆状核变性型的急性进展型。
(3)舞蹈手足徐动型 是指以舞蹈运动、舞蹈-手足徐动或舞蹈手足徐动-
肌张力障碍为初发症状和主要表现。早期常无明显的肝症状和震颤、肌僵直等锥体外症状。本型特征为：①多于儿童、少年期起病；②主要表现为挤眉、弄眼、扭鼻、咂嘴、摆头、扭颈等头面部
不自主运动或/及四肢多部位扭转、舞动等异常运动，临床表现酷似
小舞蹈病。肌张力减低或轻度铅管样增高不等。随病程进展，常可能转为典型肝豆状变性型。
(4)假性硬化型 临床特征为：①大多于20岁以后起病；②以姿位性震颤为主的全身震颤进行性加重，而肌僵直较轻；③肝脏症状较轻，出现也迟，一般达末期才发生明显肝脏损害的临床表现。
(5)精神障碍型 大多数各型的WD患者在病程中都程度不等地伴有欣快、情绪不稳、性格暴躁或主动性减少等症状。而精神障碍型是指以重精神病样症状为初发症状或核心症状者。主要症状如狂躁或抑郁、有丰富幻觉或/及
妄想，可有拒食、毁物、自伤、伤人等行为。
Ⅱ.脊髓型与肝性脑脊髓型
脊髓型的临床特征为：①大多于10～20岁起病；②以进行性两下肢对称性痉挛性截瘫为主征，少数可并发末梢神经病变。本型多数同时伴有慢性肝脑综合征，后者称作肝性脑脊髓型。
Ⅲ.骨-肌型
Dustur首先报告一组9例印度裔的青少年WD患者，临床以
佝偻病样骨骼改变和肌病样表现为特征，而脑症状和肝症状较少、较轻，称做骨-肌型肝豆状变性。国内有报告观察11例中国人骨-肌型患者，具有以下特征：①发病年龄5～20岁，平均11.18岁；②常以骨关节疼痛、四肢近端为主的肌无力、肌萎缩等骨-肌症状为首发症状；③早期较少并有神经症状与肝脏症状；④病程进展缓慢，入院时平均病程5年；⑤如不进行有效排铜治疗，则随病程进展亦可出现肌僵直、语言不清等锥体外系症状。
Ⅳ.内脏型与脑-内脏混合型
(1)腹型肝豆状变性 临床特点为：①大多于5～10岁前突然起病；②病程急剧进展，迅速出现明显食欲不振、高度
黄疸和
腹水；多于起病后2～4周内死于肝功能衰竭。常易被误诊为暴发性肝炎。
(2)肝型与脑-肝型 肝型的临床特征为：①起病隐袭，进展较缓慢；②表现为食欲不振、轻度
黄疸、少量
腹水或
脾功能亢进等症状；③实验室检查，可有ALT轻至中度增高，血浆总蛋白降低，尤其白蛋白降低和球/白倒置明显；④B超示各型肝豆状变性的肝脏特殊声像图。多数患者在上述肝脏症状加重过程渐渐出现锥体外系为主的中枢神经症状，则称肝-脑型。
(3)肾型与肾-脑型 以下肢水肿、尿蛋白增多、肉眼或镜检下血尿为首发症状而无明显神经症状和肝脏症状者称肾型。脑型WD患者在病程中出现蛋白尿、血尿等肾脏损害或/及肾功能障碍者称肾-脑型。
实验室检查
实验室检查：
1.血清CP及
血清铜氧化酶活性测定是本病重要的诊断依据 ①
血清铜蓝蛋白测定：WD患者血清CP＜0.2g/L(正常值0.26～0.36g/L)，甚至为零，血清CP值与病情、病程及驱铜疗效无关，不能作为病情监测或疗效观察指标；新生儿血清CP值只有正常人的1/5，以后迅速升高，2～3个月达到成人水平；12岁前儿童血清CP矫正公式为：矫正后CP值=血清CP测定值×[(12-年龄)×1.7]；须注意血清CP降低还见于肾病综合征、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征、蛋白-热量不足性营养不良等；②WD患者血清CP氧化酶活力＜0.2密度(正常值0.2～0.532光密度)。
2.微量铜测定 ①
血清铜测定：正常人为14.7～20.5mmol/L，90%的WD患者
血清铜降低，
血清铜与病情和疗效无关，原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、肾病综合征及严重营养不良等患者
血清铜也可降低；②
尿铜测定：多数WD患者24小时
尿铜量显著增加，服排铜药后
尿铜进一步增高，体内蓄积铜大量排出后
尿铜量渐降低，
尿铜量可作为临床调整排铜药剂量参考指标；WD患者通常
尿铜量＞200μg/24h(正常＜50μg/24h)，个别高达1200μg/24h，少数患者正常或稍高；青霉胺负荷试验：口服青霉胺后正常人和未经治疗患者
尿铜明显增高，但患者更显著；慢性活动性肝炎、原发性肝硬化等
尿铜量也增高；③肝铜量测定：是诊断WD金标准，由于难以普遍接受肝穿刺，不能作为常规检查，生化检查不能确诊的病例测定肝铜量是必要的，正常肝铜含量50μg/g干重，WD患者多为250μg以上/g干重，杂合子及肝病患者肝铜含量虽可增高，但不超过250μg/g干重，穿刺肝组织恰为新生肝硬化结节可出现假阴性；④离体培养皮肤成纤维细胞铜含量测定：最早由Chan等(1980)报道，国内陈嵘等(1994)建立稳定的离体培养皮肤成纤维细胞模型，对WD患者、杂合子及正常人皮肤成纤维细胞离体传代培养，经高浓度铜孵育后WD患者胞浆内铜/蛋白比值远高于杂合子组及正常对照组，二者完全无重叠，可确诊不典型病例；⑤放射性铜测定：口服或静脉注射64Cu或67Cu后，示踪观察它与
铜蓝蛋白动力学变化，健康人放射性铜进入血液与血浆蛋白结合，出现第一次血浓度高峰，放射性铜进入肝脏并与肝铜蛋白(包括Apo-CP)结合，血浆放射性铜浓度下降，带放射性铜的肝铜蛋白释放入血出现第二次血浓度高峰；患者可出现四种异常：肝脏摄取铜障碍使第一次放射性血铜浓度高峰延长；放射性铜与CP结合障碍不出现第二次浓度高峰；胆道排铜障碍使粪便中放射性铜排泄减少而尿中排泄增加；放射性铜在体内转换延长。
3.肝肾功能检查 某些WD患者早期可无肝功能异常，肝损害可出现不同程度肝功能异常如
血清总蛋白降低、γ-球蛋白增高等；肾功能损害可出现
血清尿素氮及肌酐增高、尿蛋白等。
